انقلاب بعدی پزشکی؛ این بار برای مغز؟
یک پپتید طی سالهای اخیر پزشکی را متحول کرده است. داروهای مبتنی بر GLP-1، هورمونی که پس از غذا خوردن از روده ترشح میشود، ابتدا برای درمان دیابت ساخته شدند اما بعد مشخص شد در کاهش وزن نیز عملکرد فوقالعادهای دارند. سپس مشخص شد این داروها در بیماریهای قلبی، کلیوی، آپنه خواب و برخی مشکلات دیگر نیز فوایدی دارند.
حالا شرکتهای داروسازی روی دو پپتید دیگر به نام اورکسینها حساب باز کردهاند و امیدوارند این مواد نیز بتوانند مسیر مشابهی را برای درمان طیف گستردهای از بیماریهای مرتبط با مغز طی کنند.
اورکسینها دو نوع انتقالدهنده عصبی هستند؛ یعنی مواد شیمیاییای که پیامها را میان سلولهای عصبی جابهجا میکنند. یکی از وظایف اصلی آنها تنظیم بیداری است و نسل تازهای از داروهایی که برای تقلید اثر این مواد طراحی شدهاند، به بازار نزدیک میشود.
در ۵ اوت، سازمان غذا و داروی آمریکا داروی اووپورکستون (Oveporexton) ساخت شرکت داروسازی ژاپنی تاکدا را تأیید کرد. این دارو نخستین آگونیست اورکسین برای درمان نارکولپسی است؛ اختلالی که باعث خوابآلودگی شدید روزانه میشود و فرد ممکن است بدون هشدار قبلی ناگهان به خواب برود.
آگونیست اورکسین، مولکولی است که همان گیرندههای سطح سلولی را تحریک میکند که اورکسینهای طبیعی بدن روی آنها اثر میگذارند.
شرکت زیستفناوری ایرلندی Alkermes نیز در حال توسعه دارویی رقیب است. الی لیلی، شرکتی که موفقیت داروهای GLP-1 ثروت و جایگاهش را متحول کرده، نمیخواهد از رونق احتمالی بعدی پپتیدها جا بماند. این شرکت در ماه ژوئن شرکت زیستفناوری Centessa را که یک داروی اورکسینی در مراحل اولیه آزمایش داشت، در معاملهای به ارزش بالقوه ۷.۸ میلیارد دلار خریداری کرد؛ مبلغ نهایی به موفقیت آزمایشها بستگی دارد.
بانک مورگان استنلی برآورد میکند داروهای مبتنی بر اورکسین تا سال ۲۰۳۵ تنها از محل درمان نارکولپسی و اختلالات مرتبط با خواب، سالانه حدود ۱۶ میلیارد دلار فروش داشته باشند. در مقایسه، مجموع فروش سالانه داروهای فعلی نارکولپسی حدود ۳ میلیارد دلار است.
هدف فقط نارکولپسی نیست
هیجان صنعت داروسازی تنها به نارکولپسی محدود نمیشود؛ اختلالی که برآورد میشود از هر ۲ هزار نفر در آمریکا، یک نفر را درگیر کند.
اورکسینها در هماهنگی میان خواب، توجه، انگیزه و سامانه پاداش مغز نقش دارند. شرکتهای داروسازی امیدوارند داروهای اورکسینی در آینده بتوانند برای درمان افسردگی، اختلال نقص توجه و بیشفعالی (ADHD) و اعتیاد نیز به کار گرفته شوند؛ بیماریهایی که صدها میلیون نفر در جهان با آنها درگیرند.
اورکسینها نزدیک به سه دهه پیش، تقریباً همزمان و توسط دو گروه پژوهشی مستقل کشف شدند.
در ژانویه ۱۹۹۸، لوئیس د لسهآ و همکارانش در مؤسسه پژوهشی اسکریپس در کالیفرنیا این پپتیدها را کشف کردند و نام هیپوکرتین را بر آنها گذاشتند.
چند هفته بعد، گروهی به رهبری ماساشی یاناگیساوا در مرکز پزشکی دانشگاه تگزاس ساوتوسترن گزارش دادند که تزریق همین پپتیدها به مغز موشها باعث افزایش اشتهای حیوانات میشود. آنها نام اورکسین را انتخاب کردند که از واژه یونانی orexis به معنای اشتها گرفته شده است.
نقش واقعی اورکسینها یک سال بعد روشنتر شد.
امانوئل مینیو از دانشگاه استنفورد در حال مطالعه نارکولپسی ارثی در سگهای دوبرمن و لابرادور بود؛ نژادهایی که ممکن است هنگام بازی ناگهان از حال بروند. او نشان داد یک جهش ژنتیکی باعث میشود مغز این حیوانات نتواند به اورکسین پاسخ دهد.
در همان سال، آزمایشگاه یاناگیساوا دریافت موشهایی که بهصورت ژنتیکی فاقد اورکسین شده بودند، مرتباً به خواب میرفتند و ناگهان روی زمین میافتادند.
پس از آن، شواهد انسانی نیز به دست آمد: مشخص شد بیماران مبتلا به نارکولپسی، نورونهای تخصصی تولیدکننده اورکسین را از دست دادهاند.
اورکسین چگونه ما را بیدار نگه میدارد؟
این نورونها در هیپوتالاموس قرار دارند؛ بخشی از مغز که در پشت چشمها جای گرفته است.
پس از آزاد شدن، اورکسینها بسته به نوع خود به یکی از دو گیرنده سطح سلولی به نامهای OX1R و OX2R در نورونهای مجاور متصل میشوند و آنها را فعال میکنند.
گیرنده OX2R نقش مهمتری در حفظ بیداری دارد. فعال شدن آن چند سامانه مختلف بیداری در مغز را که به انتقالدهندههایی مانند نوراپینفرین، سروتونین و دوپامین وابستهاند تحریک کرده و فعالیت آنها را با یکدیگر هماهنگ میکند؛ چیزی شبیه رهبر یک ارکستر.
گیرنده OX1R بیشتر با سامانه پاداش و انگیزه ارتباط دارد.
احساس خوابآلودگی میکنید...
شرکتهای داروسازی ابتدا یاد گرفتند چگونه این «رهبر ارکستر» یعنی OX2R را خاموش کنند.
داروهای آنتاگونیست اورکسین که بهجای تقلید از اورکسین، اثر آن را مسدود میکنند و در نتیجه خواب را افزایش میدهند، از سال ۲۰۱۴ برای درمان بیخوابی در دسترس هستند.
این داروها با قرصهای خوابآور سنتی تفاوت دارند. داروهای قدیمی معمولاً اثر GABA، یکی از اصلیترین انتقالدهندههای مهاری مغز، را افزایش میدهند.
بیرگیت کورنوم، متخصص اورکسین در دانشگاه کپنهاگ، میگوید این قرصها بیشتر باعث ایجاد حالت آرامبخشی و خوابآلودگی مصنوعی میشوند تا خواب طبیعی و با ادامه مصرف نیز اغلب اثرشان کاهش مییابد.
در مقابل، آنتاگونیستهای اورکسین مستقیماً پیام بیداری مغز را کم میکنند و اجازه میدهند سامانههای طبیعی ایجاد خواب، کنترل را در دست بگیرند.
اما جایزه بزرگتر شاید نه در خاموش کردن اورکسین، بلکه در بازگرداندن آن باشد؛ زیرا تعدادی از اختلالات خواب ناشی از اختلال در سیگنالدهی اورکسین هستند.
درمان نارکولپسی از ریشه؟
نخستین هدف اصلی، نارکولپسی نوع ۱ (NT1) است؛ نوعی از بیماری که در کنار خوابآلودگی شدید روزانه، با «کاتاپلکسی» همراه است.
کاتاپلکسی به معنای از دست رفتن ناگهانی کنترل عضلات است که معمولاً بر اثر یک احساس قوی مانند خنده شدید ایجاد میشود.
NT1 در اثر کاهش غیرطبیعی اورکسینی ایجاد میشود که به گیرنده OX2R متصل میشود.
در مرحله خواب REM، زمانی که رویاها شدیدتر هستند، مغز بدن را موقتاً فلج میکند تا فرد حرکاتی را که در خواب میبیند واقعاً اجرا نکند.
وقتی فرد بیدار است، نوراپینفرین و سروتونین جلوی فعال شدن این فلج را میگیرند؛ دو انتقالدهندهای که عملکردشان با اورکسین پشتیبانی میشود.
اگر اورکسین کافی وجود نداشته باشد، مدار فلج ممکن است حتی در زمانی که فرد کاملاً بیدار است فعال شود. فرد ممکن است در اوج خنده کاملاً هوشیار باشد، اما ناگهان کنترل عضلاتش را از دست بدهد و روی زمین بیفتد.
بااینحال، فعال کردن دوباره سامانه اورکسین بسیار دشوارتر از خاموش کردن آن است.
یک آنتاگونیست فقط باید داخل گیرنده قرار بگیرد تا مانع اتصال اورکسین شود. اما یک آگونیست باید واقعاً اثر پپتیدی را بازسازی کند که چندین برابر خود دارو اندازه دارد.
این دارو علاوه بر این باید بتواند از سد خونی-مغزی عبور کند؛ سدی که از ورود بسیاری از مولکولهای بالقوه زیانآور به مغز جلوگیری میکند.
شکست نخست تاکدا و موفقیت بعدی
نخستین تلاش تاکدا، دارویی به نام فیرازورکستون (Firazorexton)، در ابتدا امیدوارکننده بود اما در سال ۲۰۲۱ پس از ایجاد آسیب کبدی در چند بیمار، توسعه آن متوقف شد.
اما نتایج منتشرشده در مه ۲۰۲۵ درباره داروی بعدی این شرکت، اووپورکستون، توجه زیادی را جلب کرد.
در یک آزمایش هشتهفتهای روی ۹۰ بیمار، افراد در اتاقی تاریک مینشستند تا مشخص شود چه مدت میتوانند بیدار بمانند؛ آزمایشی که «آزمون حفظ بیداری» نام دارد.
بدون مصرف اووپورکستون، بسیاری از افراد پس از حدود یک دقیقه به خواب میرفتند. اما پس از دریافت دارو، بسته به دوز مصرفشده، توانستند ۱۲.۵ تا ۲۵ دقیقه بیشتر بیدار بمانند و بسیاری از آنها به محدوده طبیعی رسیدند.
حملات کاتاپلکسی نیز در افرادی که دارو مصرف میکردند در مقایسه با گروه دارونما، تقریباً به یکسوم کاهش یافت.
از عوارض جانبی میتوان به بیخوابی و در حدود یکسوم بیماران، احساس آزاردهنده نیاز مکرر به ادرار کردن اشاره کرد.
تفاوت مهم با داروهای فعلی
آنچه اووپورکستون را متفاوت میکند فقط اثر آن نیست، بلکه نحوه ایجاد این اثر است.
درمانهای فعلی نارکولپسی، از جمله محرکهایی مانند متیلفنیدات و داروهای افزایشدهنده بیداری مانند مودافینیل، بیشتر علائم بیماری را کنترل میکنند تا اینکه علت آن را هدف بگیرند.
این داروها فعالیت انتقالدهندههایی مانند دوپامین و نوراپینفرین را در بخشهای مختلف مغز افزایش میدهند. این کار میتواند بیداری را بیشتر کند، اما ممکن است باعث اضطراب، افزایش فشار خون و اختلال خواب نیز شود. برخی از این داروها خطر وابستگی و اعتیاد نیز دارند.
اورکسینها در سطح بالاتری از این سامانه عمل میکنند. بهجای تحریک جداگانه قسمتهای مختلف سیستم بیداری، آنها فعالیت این بخشها را با یکدیگر هماهنگ میکنند.
یاناگیساوا معتقد است آگونیستهای اورکسین میتوانند بیداری طبیعیتر و باثباتتری ایجاد کنند، با عوارض جانبی کمتر و احتمال سوءمصرف پایینتر نسبت به محرکهای فعلی.
الی لیلی نیز داروی اورکسینیای را که با خرید Centessa به دست آورده، برای نارکولپسی نوع ۱، نارکولپسی نوع ۲ و «پرخوابی ایدیوپاتیک» آزمایش میکند.
دادههای اولیه امیدوارکننده هستند، هرچند نمونه آزمایش کوچک بوده است.
در مطالعهای با ۵۵ بیمار، دارو توانست مدت بیداری افراد مبتلا به NT1 را بیش از ۲۰ دقیقه و در مبتلایان به NT2 بیش از ۱۰ دقیقه افزایش دهد.
رویاهای بزرگتر؛ از ADHD تا افسردگی
شرکتهای داروسازی اکنون اثر آگونیستهای اورکسین را روی بیماریهای شایعتری نیز بررسی میکنند.
Alkermes در حال آزمایش یکی از این داروها برای درمان ADHD در بزرگسالان است؛ هرچند داروهای فعلی ADHD عموماً مؤثر تلقی میشوند.
ایده استفاده از اورکسین برای ADHD از این مشاهده آمده است که در بیماران مبتلا به نارکولپسی، یکی از مزایای جانبی این داروها افزایش تمرکز و توجه بوده است.
برخی شرکتها نیز استفاده از این داروها برای درمان آپنه خواب را بررسی میکنند؛ اختلالی که بسیار شایعتر از نارکولپسی است.
اما ایدههای هیجانانگیزتری نیز درباره نقش گیرنده دیگر، یعنی OX1R، در سیستم پاداش و انگیزه وجود دارد؛ هرچند دانش علمی در این زمینه هنوز در مراحل اولیه است.
یاناگیساوا میگوید مسدود کردن OX1R در کاهش میل و ولع ناشی از اعتیاد نتایج امیدوارکنندهای نشان داده است.
فعال کردن همین گیرنده بهجای مسدود کردن آن، ایدهای بسیار آزمایشیتر است؛ اما او معتقد است تقویت پیام اورکسین در مدارهای پاداش مغز ممکن است در درمان برخی انواع افسردگی و حتی افزایش انگیزه مؤثر باشد.
البته اینها فعلاً سرنخ هستند، نه اثبات علمی. پیش از ورود چنین داروهایی به بازار، آزمایشهای بسیار دقیقتری لازم خواهد بود.
دن اسکوورونسکی، مدیر ارشد علمی الی لیلی، میگوید گرسنگی و خواب هر دو از «سامانههای اصلی حفظ تعادل بدن» هستند؛ سازوکارهایی که بدن را در وضعیت متعادل نگه میدارند. وقتی این سامانهها درست کار نکنند، بیماری ایجاد میشود.
موفقیت گسترده داروهای GLP-1 نشان داده است که هدف گرفتن یک سامانه تنظیمی کامل بدن تا چه اندازه میتواند اثرگذار باشد.
شرکتهای داروسازی حالا امیدوارند داروهای مبتنی بر اورکسین نیز بتوانند داستان موفقیتی مشابه رقم بزنند.