کد خبر 122855
تاریخ انتشار: ۷ دی ۱۳۹۴ - ۱۸:۳۵

شیوع بیماری های آلرژیك مثل آسم، در كشورهای توسعه یافته در حال افزایش است. بنابر اطلاعات اپیدمیولوژیكی و تجربی اخیر ابتلاء به برخی بیماری های عفونی شایع در كشورهای در حال توسعه در دوران كودكی به دلیل واكسیناسیون كامل و دقیق در كشورهای توسعه یافته، ممكن است باعث بروز بیماری های آلرژیك گردد. در این مقاله، اطلاعات موجود در این زمینه مرور می شود.
اثر بیماری های عفونی برآتوپی
شیوع اختلالات آتوپیك، به ویژه آسم، در كشورهای توسعه یافته در مقایسه با كشورهای در حال توسعه در حال افزایش است به طوری كه در این كشورها ۳۰ـ ۲۰ درصد جمعیت به این اختلالات مبتلا هستند. شیوع آسم در جوامع غربی در ۲۰ سال اخیر دو برابر شده است (۲و۱). علت دقیق این اختلالات روشن نیست اما چند دلیل احتمالی برای آن وجود دارد:
۱. ممكن است مردم كشورهای توسعه یافته در مقایسه با مردم كشورهای جهان سوم زمینه ژنتیكی متفاوتی داشته باشند كه بیشتر به بیماری های آلرژیك مبتلا می شوند. ولی به نظر می رسد این دلیل اختلاف یاد شده نباشد. هر چند آسم فامیلی است و تحقیقات مختلف لوكوس های ژنتیكی گوناگونی را نشان داده كه مستعد كننده این بیماری هستند، بعید است تركیب ژنتیكی جمعیت در طول یك قرن به طور قابل توجهی تغییر كند (۲و۱). در ضمن وقتی مردمی كه متعلق به كشورهای در حال توسعه هستند در معرض شرایط زندگی غربی قرار می گیرند دچار افزایش بیماری های آلرژیك می شوند(۲).
۲. ممكن است میزان پایین تر آلودگی صنعتی در كشورهای در حال توسعه، به بروز كمتر بیماری های آلرژیك منجر شود. با وجود این نسبت آتوپی در افرادی كه در مناطق بسیار آلوده لهستان یا آلمان شرقی سابق زندگی می كنند كمتر از افرادی است كه در سوئد یا آلمان سكونت دارند كه اساسا این كشورها كمتر آلوده هستند(۲).
۳. بالاخره تصور می شود افزایش آتوپی تا حدی به علت كاهش منظم میزان و یا شدت بیماری های عفونی در جهان توسعه یافته باشد (۳و۲). مطابق فرضیه بهداشت ( Hygiene Hypothesis ) برخورد كمتر با آلودگی و عفونت های دوران كوركی ممكن است به بلوغ ناكارآمد ایمنی و بنابراین بروز آلرژی در افراد آتوپیك منجر شود(۴). مطالعات اپیدمیولوژیكی اخیر كه نشان می دهند رابطه معكوسی بین آتوپی و ایمونیزاسیون و یا عفونت با مایكوباكتریا، سرخك یا هپاتیت A وجود دارد تأیید كننده این فرضیه می باشند(۲). همین طور مشاهده شده رابطه معكوسی بین تعداد افراد خانواده و خطر آتوپی وجود دارد، به طور مثال شانس ابتلا به آسم در بچه هایی كه خواهر و برادر ندارند بیشتر است، كه احتمالا این رابطه با این فرضیه قابل توضیح است كه عفونت های دوران كودكی درخانواده های بزرگتر متداول تر می باشد (۵و۳).
درباره فرض سوم تناقضاتی در مطالعات وجود دارد: مثلا درباره بعد خانواده در مطالعات دیگر نشان داده شده ارتباط تعداد افراد خانوده با بیماری های آتوپیك بر مبنای بیماری های عفونی شایعی مثل سرخك، خروسك، سیاه سرفه، آبله مرغان، سرخجه و اوریون كه در دوران كودكی ایجاد می شوند قابل توضیح نیست (۶و۳). یا در برخی مطالعات، به طور كلی شواهدی مبنی بر عفونت های كمتر (شامل خروسك، سیاه سرفه، سرخك، اوریون و آبله مرغان) در كسانی كه بیماری آلرژیك در آن ها پیشرفت می كند پیدا نشد (۷و۶). در مطالعه آینده نگری كه Ponsonby و همكاران (۵) انجام دادند، به این نتیجه رسیدند كه عفونت های مجرای تنفسی تحتانی در سال اول زندگی با افزایش خطر آسم در ۷ سالگی مرتبط است، همچنین مشخص كردند كه سرماخوردگی (عفونت مجرای تنفسی فوقانی) در یك ماهگی با افزایش خطر آسم در ۷ سالگی همراه می باشد. با این حال شواهد غیر مستقیمی برای این فرضیه هست: نشان داده در گینه بیسااو، بچه هایی كه سرخك گرفته باشند كمتر از آن هایی كه سرخك نگرفته اند حساسیت پوستی به ماهیت پیدا می كنند، همین طور بچه های ژاپنی كه ازدیاد حساسیت تأخیری به توبركولین دارند كمتر از بچه های توبركولین منفی دچار آتوپی یا علایم آسم می شوند و سربازان ارتش ایتالیا اگر از نظر سرولوژیك برای هپاتیت A مثبت باشند احتمال كمتری دارد آسم، رینیت آلرژیك یا آتوپی بگیرند، كه این شاهد اخیر، به تازگی در نمونه جمعیتی كلی هم مشاهده شده است (۷و۳،۱). از زمان معمول شدن ایمن سازی علیه سرخك و سیاه سرفه در انگلیس در سال ۱۹۵۰ و ۱۹۶۸، وقوع این بیماری ها كاهش داشته است و این كاهش با افزایش شیوع آسم در بچه ها منطبق می باشد. در مطالعه cohort كه در سال ۲۰۰۱ در آلمان انجام شد، مشخص شد عفونت های مكرر ویروسی غیر از عفونت های مجرایی تنفسی تحتانی در اوایل زندگی، ممكن است سیستم ایمنی نابالغ را به سمت فنوتیپ Th۱ تحریك كنند، بنابراین خطر پیشرفت آسم را تا زمان سن مدرسه كاهش می دهند. در این مطالعه مطرح شد فقط عفونت های ویروسی ارتباط معكوس معنی داری با آسم در سن ۷ سالگی دارند و اثر حفاظتی بیماریهای عفونی ویروسی عمدتا وابسته به دو زیر گروه است: runny nose و عفونت های ویروسی تیپ هرپس ( هرپس، التهاب منتشر مخاط دهان یا stomatitis، واریسلا). عفونت های باكتریایی، قارچی، گوارشی یا عفونت های مجرای ادراری هیچ اثر معنی داری بر آسم نداشتند(۸). در مطالعه ای كه در سال ۱۹۹۸ در دانش آموزان ابردین (Aberdeen ) انگلیس انجام شد، مشخص شد داشتن سه خواهر و یا برادر بزرگ تر یا بیشتر با كاهش معنی دار خطر اگزما و تب یونجه همراه است. در مقابل، داشتن سه خواهر و یا برادر كوچك تر یا بیشتر با خطر كمتر آسم همراه است. تعداد كلی خواهرها و برادرها، نسبت به تعداد خواهر و برادرها ی بزرگ تر یا كوچك تر اثر حفاظتی مستقل قوی تری بر بیماری آتوپیك دارد (۳). محققان آلمانی كشف كرده اند كه شیوع آسم در كوچك ترین بچه های خانواده های بزرگ، نسبت به بچه های بزرگتر كمتر است (۱). بچه های كوچك تر در مقایسه با بچه های تنها یا بزرگ تر از خواهرها و برادرهایشان عفونت های بیشتر می گیرند. با این حال بعید به نظر می رسد كه تغییرات تعداد افراد خانواده در سه دهه گذشته چنان اثری بر آسم داشته باشد تا مسؤول تغییر در شیوع این بیماری باشد(۳). جالب توجه است كه در مطالعه ابردین، افرادی كه سرخجه، سیاه سرفه، اوریون یا آبله مرغان قبل از سه سالگی یا در سه سالگی گرفته بودند، در مقایسه با آن هایی كه این عفونت ها را در بچگی (یعنی قبل از سن ۱۴ـ ۱۰ سالگی) نگرفته بودند در موارد بیشتری به آسم، اگزما یا تب یونجه مبتلا شدند. بعد از تنظیم سن، جنس، موقعیت اجتماعی پدر، تعداد كل خواهرها و برادرها، تنها عفونتی كه با افزایش معنی دار خطر ابتلا به آلرژی همراه بود، سرخجه بود كه به طور مستقل به اگزما مرتبط است. سرخك دوران اولیه كودكی اثر بسیار كمی بر شیوع بیماری آتوپیك دارد، هر چند شیوع آسم تا حدی در آن هایی كه قبل از سه سالگی سرخك می گیرند پایین تر است(۳). به هر حال این تناقض ها در مطالعات ممكن است ناشی از اختلافات در نمونه های جمعیتی و روش های مطالعه باشد، یا عفونت هایی كه از آتوپی جلوگیری می كنند ممكن است آن هایی باشند كه در این مطالعات بررسی نشده اند (۷و۶،۳). در تحقیقی كه در سال ۲۰۰۰ در ایتالیا انجام شد، مشخص شد مواجه با عفونت های دهانی گوارشی یا عفونت های غذایی (توكسوپلاسما گوندی، ویروس هپاتیت A و هلیكوباكترپیلوری) ارتباط معكوس با آتوپی و آلرژی تنفسی دارد اما ویروس هایی كه از طریق مسیرهای دیگر منتقل می شوند، یعنی سرخك، اوریون، سرخجه، آبله مرغان، هرپس سیمپلكس تیپ او سیتومگالو ویروس چنین ارتباطی ندارند. ویروس هپاتیت A ، توكسوپلاسماگوندی و هلیكوباكترپیلوری از راه دهان و آب و غذای آلوده می توانند ایجاد بیماری كنند. در مقابل سرخك، اوریون، سرخجه و آبله مرغان ویروس های هوایی هستند كه انتقال آن ها كمتر تحت تأثیر بهداشت قرار می گیرد، ویروس هرپس سیمپلكس و سیتومگالو ویروس هم به طور عمده از طریق تماس طولانی فرد با فرد منتقل می شوند. در این مطالعه، اولین شواهد اپیدمیولوژیكی فراهم شد مبنی بر این كه میكروب های دهانی گوارشی و غذایی بیشتر از ویروس های تنفسی هوایی اثر محافظتی ضد آتوپی ایجاد می كنند و مطرح می كند كه بافت لنفوئیدی همراه روده، همان محلی است كه در آن در اثر مواجه میكروبی مناسب انحراف پاسخ ایمنی در مقابل آلرژن های هوایی معمول می شود. مدل های حیوانی شواهدی برای این فرض فراهم می كنند، مثلا در موش بعد از تولد، فلور روده برای افزایش ترجیحی ایمنی ( T- helper ) Th۱ در برابر آنتی ژن های محیطی ضروری است، یا در موش صحرایی، باكتری های روده ای تغییر ایزوتایپ l gE را تنظیم می كنند، یا در موش های germ free پاسخ های Th۲ به القای تولرانس دهانی حساس نیستند، و تشكیل مجدد میكروفلور روده ای یا تجویز دهانی مواد میكروبی (لیپوپلی ساكارید) این حساسیت را بهبود می دهد بنابراین مانع آتوپی می شود (۷).در یك بررسی فلوركومانسال روده ای بچه های سوئدی (كه در آن ها شیوع آلرژی بالا است) با بچه های استونی (كه در آنها شیوع آلرژی پایین است) بررسی و مقایسه شد، مشخص شد كه ممكن است تفاوت هایی در كلونیزاسیون مجرای گوارشی جمعیت هایی كه شیوع بیماری های آلرژیك در آن ها بالا است وجود داشته باشد. در بچه های استونی یك ساله، كلونیزاسیون شدید با لاكتوباسیلوس ها وجود داشت در حالی كه كلسترید یا در بچه های سوئدی بیشتر بود. تحقیقات بیشتر نشان داد بچه های هر دو جمعیت كه بیماری های آتوپیك در آن ها بروز می كند كمتر با لاكتوباسیلوس ها كلونیزه می شوند ودارای میزان بیشتری از ارگانیسم های هوازی هستند. از طرف دیگر، ممكن است بچه هایی كه بیماری آلرژیك در آن ها پیشرفت می كند نتوانند محصولات باكتریایی را كه از فلوركومانسال مشتق می شوند بشناسند یا پاسخ كاملی علیه آن ها ایجاد كنند. این حالت ممكن است در بچه هایی كه پاسخ ضعیف به واكسیناسیون DPT دارند و بعدها در آن ها آتوپی پیشرفت می كند وجود داشته باشد، پاسخی كه ممكن است مشاهده همراهی معكوس بین پاسخ های توبركولینی و بیماری آتوپیك را توضیح دهد(۹). در مطالعه ای كه Farooqi و Hopkin انجام دادند (۶) نشان داده شد سه متغیر به طور معنی دار با آسم، تب یونجه و اگزمای بعدی همراهند كه شامل آتوپی مادرزادی (مادری)، ایمن سازی با واكسن پرتوسیس سلولی و درمان با آنتی بیوتیك های خوراكی در اوان زندگی می باشند. اثر آتوپی مادری به عنوان یك اثر ژنتیكی قابل درك است. واكسن پرتوسیس سلولی كامل به صورت بخشی از واكسن سه گانه DPT همراه ادجوانت آلوم تجویز می شود و به طور معنی دار با اختلالات آتوپیك بعدی مرتبط است. در حیوانات تجربی هم تعدادی از مشاهدات تأكید می كنند بوردوتلاپرتوسیس و توكسین هایش قدرت بالقوه افزایش Th۲ را دارند و در جوندگان عامل مشوق قوی تولید lgE هستند. در این مطالعه درمان خوراكی آنتی بیوتیكی به هر دلیلی در دو سال اول زندگی قوی ترین پیش گویی كننده اختلالات آتوپیك بعدی بود. البته در تفسیر آن، یك موضوع مهم كه باید در نظر گرفته شود علت معكوس است، از آن جا كه اختلالات آتوپیك باعث علایم تنفسی می شوند، كه ممكن است با عفونت اشتباه یا با آن مخلوط شود، بیماری آتوپیك ایجاد شده باید با آنتی بیوتیك ها آماده درمان شود، از این رو تصور می شود درمان آنتی بیوتیكی باعث اختلال آلرژیك شده است. به علاوه، آنتی بیوتیك ها ممكن است برای عفونت هایی داده شود كه ممكن است خودشان Th۲ را افزایش دهند مثل ویروس ستسیشیال تنفسی. لازم به ذكر است در مطالعه ای كه s.llli و همكاران انجام دادند (۸) هیچ ارتباطی بین درمان آنتی بیوتیكی و بروز آسم در سن ۷ سالگی پیدا نكردند. با این حال فلور میكروبی روده نقش مهمی در برنامه ریزی و پیشرفت ایمنی سیستمیك در اوان زندگی ایفا می كند و بافت لنفوئیدی حیواناتی كه در وضعیت بدون میكروب (germ free ) به دنیا می آیند یا آن هایی كه تحت آلودگی زدایی آنتی بیوتیكی روده قرار می گیرند، به طور ضعیفی پیشرفت می كند و این ها مكانیسم ایمنی Th۱ معیوب دارند. بنابراین، درمان بچه های كوچك با آنتی بیوتیك های وسیع الطیف خوراكی ممكن است روده را از عناصر مهم پیش برنده Th۱ فلورمیكروبی تهی كند، در سن حساسی كه به برتری ایمنی Th۱ بر Th۲ و افزایش اختلالات آتوپیك منجر می شود آنتی بیوتیك ها ممكن است اثرات مستقیمی بر اعمال ایمنی انسان هم داشته باشند (۶).
یكی از جنبه های غریب ارتباط بین عفونت ها و آتوپی، ارتباط مثبت بین اختلالات آتوپیك و سندرم هایی مثل عفونت های مجرای ادراری است كه برای آن هیچ ارتباط گزارش شده ای با اختلالات آتوپیك وجود ندارد. درمان آنتی بیوتیكی برای بسیاری از این بیماری هایی عفونی متداول است و شاید به همین دلیل اختلالات آتوپیك بعد از ابتلا به آن ها افزایش می یابند (۶). مسأله دیگر این كه اختلال آتوپیك بعد عفونت سرخك (اگر قبلا ایمن سازی سرخك انجام نشده باشد)، نسبت به موقعی كه عفونت سرخك بعد ایمن سازی سرخك ایجاد می شود كمتر است (۶و۳) اطلاعات بیشتری لازم است تا این مطلب روشن شود چون عفونت سرخك اثرات ایمنی پیچیده ای دارد، بعد از عفونت سرخك سایتوكاین IL –۱۲ كاهش یافته و IL-۴ افزایش می یابد. ایمن سازی سرخك هم با القای پاسخ غالب Th۲ حساسیت به آتوپی ایجاد می كند. بنابراین برنامه واكسیناسیون ملی سرخك در انگلیس ممكن است تا قسمتی تغییر در افزایش شیوع آسم را توضیح دهد (۶و۳). جالب است كه اطلاعات اخیر مطرح می كنند لازم نیست میكروب ها بیماری را ایجاد كنند تا اثر حفاظتی ضد آتوپی ایجاد شود. برای مثال، بیشتر موارد ابتلا به توكسوپلاسماگوندی بعد از تولد بدون تظاهرات بالینی است، اما توكوپلاسماگوندی قویا سلول های دندریتیك را تحریك می كند تا در بدن IL – ۱۲ تولید كنند كه ملكول كلیدی در انحراف پاسخ های سلول T به سمت فنوتیپ Th۱ می باشد. باكتری های هوازی بیماری زا مثل مایكوباكتریوم توبركلوزیس، یا مواد باكتریایی استنشاقی (اندوتوكسین ها) هم ممكن است با تحریك مكان های دیگر مثل بافت لنفوئیدی برونشی مانع آلرژی تنفسی شوند (۷).
در ضمن باید توجه كرد كه محققان الزاما نقش سببی مستقیمی برای هلیكوباكترپیلوری، ویروس هپاتیت A یا توكسوپلاسماگوندی در كاهش خطر آتوپی كه مشاهده می شود قایل نیستند. ترجیحا، در نظر گرفته می شود كه مثبت بودن سرمی به این میكروب ها، نشانه بسیار قابل اعتمادی از پرورده شدن در محیطی است كه مواجهه بیشتری با میكروب های دهانی گوارشی یا غذایی دیگر وجود دارد كه ممكن است اثراتی را اعمال كنند كه مانع آتوپی می شوند. این مطالعات مطرح می كنند كه تحریك میكروبی مناسب در افرادی كه در معرض توكسوپلاسماگوندی، ویروس هپاتیت A یا هلیكوباكترپیلوری قرار می گیرند در اوان كودكی كاملا مانع آتوپی می شود یا در برخی افراد ممكن است دیرتر عمل كند تا در دوران بزرگسالی از افزایش حساسیت بدون علایم بالینی كه طی دوران كودكی شروع شده بود و آغاز علایم تنفسی آلرژیك ممانعت كند. بنابراین، این فرضیه وجود دارد كه ممانعت از حساسیت آتوپیكی ممكن است منحصرا محدود به یك دوره مشخص در اوایل زندگی نباشد، ترجیحا ممكن است پروسه دینامیك و كمی باشد كه تا حداقل دوره جوانی امتداد می یابد و تابع فاكتورهای ژنتیكی است كه تنظیم می كنند چقدر زود و چقدر شدید مواجه میكروبی مداوم باید باشد تا محافظت دایم از حساس سازی آتوپیك ایجاد یا در شروعش تأخیر ایجاد كند (۷). اما محققان دیگر ممكن است در سركوب فنوتیپ آتوپیك مؤثر باشد كه درباره آن در ادامه توضیح داده می شود.
اثر رژیم غذایی و حیوانات بر آ‎توپی
خوردن روزانه غذاهای سنتی كه مواد محافظ ضد میكروبی ندارند و تحت مراحل بهداشتی قرار نگرفته اند ممكن است به جلوگیری از آتوپی كمك كند. رژیم غذایی سنتی ممكن است یا با فراهم كردن تحریك روزانه میكروبی مناسب سیستم ایمنی مخاطی عمل كند (مثل گونه های مایكوباكتریا)، یا با حمایت از تشكیل كلونی روده ای و Tu rnover بالای كومانسال های مناسب (مثل انتروباكتریاسه، یا گونه های لاكتوباسیلوس) عمل كند (۷). در ضمن گفته شده تغییر در میزان بیماریهای آتوپیك در كشورهای غربی ممكن است به تغییر در گرفتن مواد محافظتی مربوط باشد كه از طریق غذا به بدن می رسند (۳).
ارتباط معكوس بین توكسوپلاسماگوندی و آتوپی ممكن است بر این امر دلالت كند كه مواجه بیشتر با میكروب ها و آنتی ژنهای آن ها كه از حیوانات آزاد می شود ممكن است مانع آتوپی شود، فرضیه ای كه با مطالعه بچه های كشاورزان ایجاد شده است. در اینجا باید احتیاط كرد، چون مواجهه زودرس با حیوانات خانگی در محیط بهداشتی، ممكن است در افراد مستعد حساس سازی lgE اختصاصی نسبت به آلرژن های حیوانی را تسهیل كند (۷).
بیماریهای عفونی و پاسخ های ایمنی تیپ Th ۱
چطور بیماریهای عفونی می توانند مانع ظهور بیماریهای آتوپیك شوند؟ عفونت های داخل سلولی مثل سرخچه، آنفولانزا، هپاتیت A و سل، پاسخ های تیپ Th ۱ را القا می كنند، كه به محیط ایمونولوژیكی منجر می شود كه اینترفرون گامای ( IFN – &#۹۴۷; ) فراوان دارد. IFN – &#۹۴۷; ، هم در بدن وهم در آزمایشگاه در سركوب پاسخ های ایمنی Th ۲ نقش دارد. نشان داده شده است كه سلول های native T ، بعد از فعال شدن با سلول های عرضه كننده آنتی ژن و در غیاب IL – ۴ ، هم زنجیره آلفا هم بتای گیرنده IL – ۱۲ را بیان می كنند، بنابراین پیشرفت سلول Th ۱ با واسطه IL –۱۲ تسهیل می شود. با این حال در حضور IL – ۴، بیان زنجیره بتای گیرنده IL – ۱۲ مهار می شود و به تكامل سلول Th ۲ منجر می شود. زنجیره بتای گیرنده IL – ۱۲ در حضور IFN – &#۹۴۷; بیان می شود، صرف نظر از این كه IL – ۴ باشد یا نباشد، بنابراین در میان مخزن سلول native T تكامل سلول Th ۱ را تحریك می كند (۲). احتمال شگفت آور این است كه محیط Th۱ كه بیماریهای عفونی ایجاد می كنند ممكن است مانع تكامل سلول های Th ۲ اختصاصی آلرژن شود و از نتایج چنین تكاملی (یعنی اختلالات آتوپیك) جلوگیری كند. چند مطالعه از این نظریه حمایت می كنند، ثابت شده عفونت M.bovis –BCG در موش ها می تواند گسترش ائوزینوفیلی راه های هوایی را كه به واسطه آلرژن القا می شود و حساسیت بیش ازحد راه های هوایی را مهار كند. توضیح احتمالی این نتایج این است كه IFN – &#۹۴۷; كه در طول پاسخ Th۱ تولید می شود به طور مستقیم مانع تكامل سلولهای Th۲ اختصاصی آلرژن با مكانیسمی كه در بالا توضیح داده شد می شود. با این وجود این ممكن است مكانیسم های دیگری هم باشند كه به واسطه آن ها عفونت ها مانع تكامل فنوتیپ آلرژیك می شوند. مثلاً محیط سایتوكاینی كه پاسخ های Th۱ القا می كنند ممكن است سلول های native T helper را به سمت Th۱ ببرد و از تكامل به سمت سلولهای Th۲ دور كند، كه این كار را با مهار بیان فاكتورهای رونویسی كه برای تمایز سلول های Th ۲ لازمند و یا القای تولید فاكتورهای رونویسی كه مسئول ایجاد سلولهای Th۱ هستند انجام می دهند. به علاوه، پاسخ های ایمنی Th۱ ممكن است به طریقی مانع بیان كموكاین هایی شود كه به طور طبیعی در طول التهاب آلرژیك القا می شوند و برای جایگزینی مناسب ائوزینوفیل ها و سلول های Th۲ در بافت های ملتهب ضروری هستند.هر چند واضح است كه عفونت هایی كه پاسخ های Th۱ را القا می كنند این قابلیت را دارند كه پاسخ های Th۲ را مهار كنند، ممكن است موقعیت هایی باشد كه در آن این اتفاق نمی افتد. مثلاً، عفونت با M.Bovis – BCG قویاً مانع پیشرفت پاسخ Th۲ موضعی در ریه می شود اما مانع پاسخ آلرژیك سیستمیك نمی شود. این امر مطرح می كند كه عفونت باید در همان محل پاسخ آلرژیك رخ دهد تا بیشترین اثر مهاری را داشته باشد. اگر قضیه این طور نباشد، ظاهرا پاسخ های Th۱ و Th۲ می توانند همزمان در نقاط مختلف بدن وجود داشته باشند. علاوه بر این، زمان عفونت نسبت به سن فرد هم ممكن است در سركوب فنوتیپ آتوپیك مؤثر باشد (۲). پاسخ ایمنی نوزادان غیر آتوپیك به سمت پاسخ های Th۲ انحراف دارد (فنوتیپ طبیعی سلول T جنین Th۲ است، مكانیسمی كه جنین را از IFN - &#۹۴۷; مادری حفظ می كند)، كه بعدا در طول سال های اول زندگی به سمت پاسخ های Th۱ شفیت پیدا می كند تا در مقابل عفونت ها كودك را حفظ كند (۳،۲). در مقابل، بچه هایی كه آتوپیك می شوند پاسخ Th۲ را از دست نمی دهند. یك گزارش تازه عدم مهار پاسخ Th۲ در بچه های آتوپیك را به ناتوانی این بچه ها در تولید مقادیر كافی IFN - &#۹۴۷; نسبت می دهد. این امر مطرح می كند كه بیماری های عفونی كه باعث القای تولید IFN - &#۹۴۷; می شوند باید در طول دوره بلافاصله بعد از تولد، یا دوران اولیه كودكی بیشترین تأثیر را بر مهار اختلالات آتوپیك داشته باشند و عفونت های كه بعدها در زندگی رخ می دهند هیچ اثر مهاری ندارند. مشاهده این كه در بچه های غیر آتوپیك قبل از سن ۵ سالگی الگوی T h۱ اختصاصی آلرژن می یابد و نه الگوی Th۲ القا كننده آتوپی، این نظریه را تقویت می كند (۲). البته در این فرضیه پیدایش بیماری های آلرژیك، شرایط ارگان هدف هم نقش دارد، به عبارت دیگر برای بروز این بیماری ها وجود كوفاكتور نیز اهمیت دارد. به عنوان مثال در مورد پیدایش بیماری آسم دخالت عفونت ویروس سنسیشیال تنفسی ( RSV)، قرار گرفتن در معرض آلرژن ها، دود سیگار و آلودگی هوا احتمالا مكانیسم تنظیم ایمنی (Immune.regulation) موجود در سطح مخاط ها را تغییر می دهد و زمینه را برای واكنش ایمنی Th۲ و بروز بیماری آلرژیك فراهم می سازد. مطلب مهم دیگر اینكه در موش ها، عفونت شیستوزوما مانسونی شدید پاسخ های Th ۲ را القا می كند. این عفونت به صورت مداوم پاسخ Th۱ به آنتی ژن های دیگر را كاهش می دهد و كلیرانس ویروس واكسینیا را به تاخیر می اندازد. با این حال، در انسانهای مبتلا به فیلاریازیس، كه نمودار سایتوكاینی Th۲ نشان می دهند، توانایی پاسخ به پروتئین های Mtb از دست نمی رود. بچه های مبتلا به اگزما، گهگاه بعد از عفونت های شدید باكتریایی یا ویروسی بهبود خودبخودی پیدا می كنند (اگرچه اغلب موقتی است). هر دو این مشاهدات مطرح می كنند كه تغییر در تعادل Th۲ /Th۱ ممكن است فقط در حضور عفونت مداوم و شدید مهم شود (۱). اثر بیماری های عفونی كه بعد از اختلال آتوپیك بروز می كنند، بر پیشرفت اختلالات آتوپیك همانطور كه در بالا بحث شد، واضح به نظر می رسد كه عفونت هایی كه پاسخ تیپ Th۲ را القا می كنند می توانند تحت شرایط معینی مانع پیشرفت فنوتیپ آتوپیك شوند. با این حال، وقتی عفونت بعد از این كه اختلال آلرژیك كاملا پیبشرفت كرد و مزمن شد در همان محل رخ می دهد چه اتفاقی می افتد؟به نظر می رسد یكی از این دو نتیجه غالب می شود، كه به قدرت پاسخ T h۲ و بنابراین مقدار IL – ۴ كه تولید می شود بستگی دارد. حضور IL – ۴ در طول پرایمینگ سلول T ممكن است پاسخ Th۱ كه در حالت طبیعی غالب است و توسط عامل عفونی القا می شود را به پاسخ مخلوط Th۲ /Th۱ منحرف كند، كه به تشدید اختلال آتوپیك منجر می شود. گزارشاتی این نظریه را تایید می كنند، گزارشاتی كه نشان می دهند IL – ۴ می تواند تولید پاسخ های Th۲ را تحت شرایطی كه در حالت طبیعی فقط حمایت كننده تولید سلول های Th۱ هستند، القا كند. در مقابل، اگر پاسخ آلرژیك ضعیفی با مقادیر پایین I L – ۴ وجود داشته باشد، پاسخ Th۱ در مقابل عفونت احتمالا به پاسخ Th۲ / Th۱ مخلوط منحرف نمی شود. در مجموع، ممكن است كه پاسخ Th۱ كه با عفونت القا می شود تحت نفوذ پاسخ آلرژیك قوی به تیپ Th۲ منحرف شود. هر چند هنوز مانده تا این امر از نظر تجربی اثبات شود، ولی مشاهده بالینی آسمی كه با عفونت القا می شود مطرح می كند كه این اثر می تواند اتفاق بیفتد.
مكانیسم دیگری كه توسط آن بیماری های عفونی ممكن است علایم پاسخ های آلرژیك مستقر شده را افزایش دهند با فراهم كردن IL – ۲ برای سلولهای Th۲ اختصاصی آلرژن است كه در حال تكثیر هستند و به پاسخ های Th۲ قوی تر منجر می شود. مشاهده این كه سلولهای Th۱، IL –۲ تولید می كنند و سلولهای IL – ۲ , Th۲ را برای پیشرفت مطلوب لازم دارند از این نظریه حمایت می كند (۲).
بیماریهای عفونی القا كننده پاسخ های تیپ Th۲
بیماریهای عفونی دیگری كه ممكن است بر پیشرفت اختلالات آتوپیك اثر بگذارند كرم های متازوئیك (چند یاخته ای) هستند. در مقایسه با عفونت ناشی از پاتوژن های داخل سلولی، عفونت های كرم های انگلی پاسخ های تیپ Th۲ بسیار مشخصی را القا می كنند. آلرژن هایی كه قوی ترین پاسخ های lgE را در طبیعت تولید می كنند از انگل های كرمی منشاء می گیرند (۱۰).
بنابراین، انتظار می رود عفونت های كرمی با القای بیان IL – ۴ و احتمالا از طریق القای فاكتورهای ترجمه ای خاص سلول Th۲ در سلولهای naive آتوپی را افزایش دهند، كه به پیشرفت بیشتر سلول های Th۲ اختصاصی آلرژن منجر می شود. به علاوه، افزایش تعداد كل ائوزینوفیل ها و القای تولید ماستوسیت ها كه بعد از عفونت های كرمی مشاهده می شود ممكن است مستقیما التهاب تیپ آلرژیك را افزایش دهد (۲).
خارش مكانیكی در محل التهاب آلرژیك در طول مهاجرت كرم (مثلا آسكاریس در شش) ممكن است به طور كلی فنوتیپ آتوپیك را هم با افزایش پاسخ های التهابی در این محل افزایش دهد. این مشاهده در توافق با مطالعاتی است كه نشان می دهد تظاهرات آلرژیك بیشتر در بچه هایی بروز می كند كه از نظر سرمی برای توكسوكارا مثبت هستند تا در بچه های سرونگاتیو. به علاوه، درمان ضدكرمی افرادی كه در مناطقی كه آلودگی های كرمی شیوع بالایی دارد زندگی می كنند هم به بهبود آسم منجر می شود. جالب است كه این پدیده فقط وقتی مشاهده می شود كه افراد بار انگلی نسبتا پایینی داشته باشند، ریشه كنی كرمی در بچه هایی كه بار انگلی بالاتری دارند القای بیماری آتوپیك آغاز می كند. به علاوه، در كشورهای درحال توسعه یافته شایع نیست. مبنای این مشاهدات واضح نیست. یك احتمال این است كه مردم كشورهای در حال توسعه ممكن است بیشتر در معرض عفونت های القا كننده Th۱ قرار گیرند، كه به مهار اختلالات آتوپیك صرف نظر از عفونت های كرمی منجر می شود. فرضیه شگفت آور دیگر این است كه هر چند عفونت های كرمی ممكن است عملا موجب افزایش پاسخهای Th۲ به سمت آلرژن ها شوند، ممكن است باعث مهار اعمال افكتور آتوپیك هم بشوند (۲).
مطالعات ایمونولوژیكی اخیر نشان داده دو پاسخ lgE مختلف علیه عفونت های كرمی وجود دارد: اولین اینها پاسخ دفاعی میزبان است كه lgE اختصاصی آنتی ژن های پارازیتی تولید می كند. پاسخ ثانویه این است كه میزبان lgE پلی كلونال وابسته به Th۲ / IL – ۴ غیر اختصاصی تولید می كند كه به افزایش مقدار كل lgE سرمی در جمعیت های آلوده به انگل منجر می شود. این تولید پلی كلونال lgE ممكن است مكانیزم دفاعی كرم در برابر اثرات ضد انگلی lgE باشد. محرك پلی كلونال می تواند با كاهش تولید آنتی بادی lgE اختصاصی پاسخهای آلرژیك را مهار كند، كه به رابطه معكوس بین مقادیر lgE سرمی اختصاصی و مقدار كل lgE منجر می شود. lgE پلی كلونال گیرنده های lgE روی ماست سل ها را هم اشباع می كند، بنابراین به طور رقابتی مانع اتصال lgE اختصاصی آلرژن می شود. این فعالیت مهاری ممكن ایت دلیل كاهش شیوع بیماری های آلرژیك باشد كه در برخی جمعیت های گرمسیری گزارش شده است (۱۰و۲،۱). این احتمال كه انگل ها با تحریك تولید lgE اضافی از پاسخ ایمنی فرار می كنند اهمیت زیادی دارد. برای مثال، در جمعیت هایی كه به صورت اندمیك در معرض كرم ها قرار می گیرند، افرادی كه بالاترین مقادیر lgE كل سرمی را دارند نسبت به آن هایی كه مقادیر پایین تر lgE كل سرمی دارند، بعد درمان ضد كرمی سریع تر با انگل ها دوباره آلوده می شوند. به علاوه افراد آتوپیك در چنین جمعیت هایی به طور قابل توجهی مقادیر lgE كل پایین تر، غلظت lgE ضد انگلی اختصاصی بالاتر، و عفونت های كرمی ضعیف تری نسبت به افراد مشابه غیر آتوپیك دارند. این مشاهدات مطرح می كنند كه میزبانان آتوپیك از طریق تكامل پاسخ های اختصاصی مؤثری در برابر انگل ها كسب كرده اند، و این كه كرم ها هم از طریق تكامل با افزایش آلرژن هایی كه پاسخ lgE پلی كلونال را تحریك می كنند با آن مقابله می كنند. افراد آتوپیك مؤثرترین پاسخ های lgE را ایجاد می كنند، و در اصطلاح تكاملی، ممكن است این امر جبران اثرات مضر بیماری آلرژیك را بكند. بنابراین به نظر می رسد وضعیت آتوپیك به نفع اختصاصی در مقابل پاسخ lgE پلی كلونال باشد و بنابراین ژن هایی كه این را تعیین می كنند ممكن است حفظ شده باشند. با وجود این، در غیاب مواجهه محیطی با انگل ها، این اثر بیشتر از این كه مفید باشد مضر است (۱۰).
هر چند اثرات عفونت كرمی بر پاسخ های آلرژیك واضح نیست، برخی عوامل عفونی كه پاسخ های Th۲ را القا می كنند به نظر می رسد پیشرفت اختلالات آتوپیك را افزایش دهند. برای مثال، گزارش شده عفونت با ویروس سنسیشیال تنفسی (RSV)، بیماری آسم را هم در انسان هم در موش تشدید می كند و ابتلا به برونشیولیت RSV در سال اول زندگی عامل خطر قوی برای پیشرفت آسم و آتوپی است هر چند مكانیسم افكتور ایمنی كه از طریق آن ها عفونت های RSV این اثر را القا می كنند واضح نیست، تصور می شود این اثر حداقل تا حدی به واسطه القای مستقیم پاسخ های Th۲ در ریه توسط ویروس باشد (۴ و ۲).
گفتار آخر
در مجموع شواهد خوبی وجود دارد كه عفونت ها می توانند قویا بر پیشرفت و شدت اختلالات آتوپیك اثر بگذارند (۲). افزایش شیوع و شدت بیماری های آلرژیك كه اخیرا در كشورهای توسعه یافته مشاهده می شود به عدم تعادل Th۱ /Th۲ نسبت داده می شود كه با كاهش مواجه با عفونت های باكتریایی و ویروسی متداول ایجاد می شود، اما كاهش عفونت های كرمی را هم باید در این زمینه در نظر گرفت (۱۰). عفونت هایی مثل سرخك، انفولانزا و سل پاسخ های Th۱ بسیار مؤثری القا می كنند و به نظر می رسد یا مستقیما با مهار پیشرفت سلول Th۲ اختصاصی آلرژن یا با مكانیسم های فعلا ناشناخته دیگر مانع پیشرفت آتوپی می شوند. با وجود این، این اثر به نظر می رسد مثل شمشیر دو لبه باشد چون اگر بعد از این كه فنوتیپ آتوپیك كاملا پیشرفت كرد این عفونت ها رخ دهند ممكن است عملا شدت اختلالات آتوپیك راافزایش دهند. عفونت های كرمی پیچیدگی واكنش های مقابلی را كه میانجی پیشرفت اختلالات آلرژیك هستند بیشتر روشن می كنند. هر چند تولید IL – ۴ كه كرم القا می كند ممكن است پاسخ های Th۲ را بر ضد آلرژن ها افزایش دهد، مكانیسم های افكتور آلرژیك (فعال شدن ماست سل ها با واسطه lgE) ممكن است عملا مهار می شود. با این حال، پیش بینی طولانی مدت ممكن است تشدید بیماری آتوپیك در زمانی باشد كه مقادیر lgE پلی كلونال بعد از حذف طبیعی یا معالجه ای كرم ها كاهش می یابد (۲).
شواهد بالا به مناظره علمی منجر شده است كه از میكروب های خاص یا ملكول های آن ها، بدون ایجاد بیماری عفونی، برای جلوگیری از آتوپی استفاده شود (۷ و۲). مثلا در تحقیقی كه اخیرا Isolauri و همكاران (۱۱) انجام دادند، اثر پروبیوتیك ها را بر كنترل اگزمای آتوپیك بررسی كردند. پروبیوتیك ها كه به عنوان اجزای غذایی میكروبی زنده كه برای سلامتی مفید هستند تعریف می شوند، باكتری های كومانسال طبیعی میكروفلورای روده ای انسان سالم هستند. پروبیوتیك ها از طریق اثر بر روده تأثیرات مفیدی بر سلامت میزبان می گذارند. بیشترین نوعی از آن ها كه استفاده می شود لاكتوباسیلوس ها (lactobacilli) و بیفیدوباكتریاها (bifidobacteria) هستند، و بیشترین استفاده درمانی ثبت شده و رایج آن ها در پیشگیری و درمان بیماری های اسهالی است. در این مطالعه، اثر مصرف خوراكی Lactobacillus strain و Bifidobacterium factis GG بر شیر خوارانی كه علایم اگزمای آتوپیك را نشان می دادند بررسی شد و مشخص شد كه پروبیوتیك های یاد شده میزان، شدت و علایم فردی اگزمای آتوپیك رادر شیر خواران كاهش می دهند.
به علاوه پیشنهاد شده با واكسن نزدن علیه بیماری های كودكی، افراد كمتری ممكن است در طول زندگی شان دچار آتوپیك شوند، هر چند خطرات این راه ممكن است از فوایدش بیشتر باشد. چنین طرح هایی ممكن است در آخر بیشتر مضر باشند تا مفید، مگر این كه ما بتوانیم به نحو كامل تری مكانیسم های افكتور ایمنی را كه میانجی پاسخ بیماری های عفونی و آلرژن ها هستند درك كنیم (۲).


منابع
۱. Cookson W., moffatt M: Asthma: an epidemic in the absence of infection? Science. ۱۹۹۷, ۲۷۵: ۴۱ - ۴۲.
۲. Erb K.: Atopic disorders: A default pathway in the absence of infection? Immunol. Today. ۱۹۹۹, ۱۲۰: ۳۱۷ – ۳۲۲.
۳. Bonder C., Godden D., Seaton A.: Family size, childhood infections and atopic diseases. Thorax. ۱۹۹۸, ۵۳:۲۸ – ۳۲.
۴. Folkerts G., Walzl G., Openshaw P.: Do common childhood infections teach the immune system not to be allergic? Immunol. Today. ۲۰۰۰, ۱۱۸ – ۱۲۰.
۵. Ponsonby A.L, Kemp A.: Asthma and early childhood infections disease. BMJ. ۲۰۰۱, ۳۲۳: ۱۶۴.
۶. Farooqi S., Hopkin J.: Early childhood infection and atopic disorder. Thorax. ۱۹۹۸, ۵۳: ۹۲۷ – ۹۳۲.
۷. Matricardi P: Exposure to foodborne and orofecal microbes versus airborne viruses in relation to atopy and allergic asthma: epidemiological study. BMJ. ۲۰۰۰, ۳۲۰: ۴۱۲ – ۴۱۷.
۸. Illi S: Early childhood infections diseases and the development of asthma up to school age: a birth cohort study. BMJ. ۲۰۰۱, ۳۲۲: ۳۹۰ – ۳۹۵.
۹. Jones C., Holloway J., Warner J.: Does atopic disease start in foetal life? Allergy. ۲۰۰۰, ۵۵:۲ – ۱۰.
۱۰. Lynch N., Goldblatt J., Souef p.: Parasite infections and the risk of asthma and atopy. Thorax. ۱۹۹۹, ۵۴: ۶۵۹ – ۶۶۰.
۱۱. Isolauri E: Probiotics in the management of atopic eczema. Clin. Exp. Allergy. ۲۰۰۰, ۳۰: ۱۶۰۴ – ۱۶۱۰.


 

منبع : بنياد انديشه اسلامي

کد خبر 122855

برچسب‌ها

پیشنهاد

در این زمینه

نظر شما

شما در حال پاسخ به نظر «» هستید.